1．HPV到底是什么？
HPV是“人類乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus）的簡稱，分100多種亞型。其中與宮頸癌變（以及陰道癌、外陰癌等）相關(guān)的高危型至少有13種。而最常引起宮頸癌變的類型為16，18型（占70%）。其它低危型與尖銳濕疣、皮膚疣等疾病有關(guān)。
不同的型別引起不同的臨床表現(xiàn)，根據(jù)侵犯的組織部位不同可分為:
⑴皮膚低危型:包括HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相關(guān);
⑵皮膚高危型:包括HPV-5、8、14、17、20、36、38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV感染有關(guān)的惡性腫瘤包括:外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌;
⑶黏膜低危型:如HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等與感染生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜;
⑷黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等。
2．HPV病毒與宮頸癌的“前世今生”
世界衛(wèi)生組織及國際癌癥研究中心也確認(rèn)高危型HPV病毒持續(xù)感染時(shí)宮頸癌發(fā)生的主要原因。而99.7%的宮頸癌都是人乳頭瘤病毒（hpv）感染所引起的。
圖片摘自柳葉刀雜志W(wǎng)HO/ICO Information Centre On HPV And Cervical Cancer
上圖中，紅色-黃色-白色代表HPV感染率依次遞減。全球女性總體平均的HPV感染率在10%左右。
HPV感染→持續(xù)性病毒感染引起宮頸上皮細(xì)胞病變→持續(xù)性病毒感染引起宮頸癌前病變→宮頸浸潤癌。
這里注意一下：HPV持續(xù)感染，才是宮頸病變發(fā)展為CINⅡ-Ⅲ甚至宮頸癌的必要條件。單純HPV感染不一定會發(fā)生宮頸癌。此外，在對持續(xù)感染高危型HPV女性的病例對照和隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：吸煙女性宮頸癌發(fā)生率更高。
3.怎么會感染HPV？
HPV感染與生殖器的接觸傳染有著密切的聯(lián)系，主要通過在性行為期間皮膚對皮膚的接觸，同樣，HPV也可能會通過口交被傳染。
下列風(fēng)險(xiǎn)因素會大大增加了HPV感染的幾率：
◇一生中性伴侶的數(shù)目(性伴侶越多風(fēng)險(xiǎn)越高)
◇年輕：20到24歲的婦女是很可能被傳染，但他們通常能清除HPV病毒型的感染。
◇性生活豐富的女性是指已有一個(gè)性伴侶的同時(shí)還有其他性伴侶的女性。
4、HPV感染有癥狀嗎？
通常無癥狀。
5、HPV感染可以自愈嗎？
50%-90%在兩年內(nèi)會被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，自愈。少數(shù)持續(xù)感染超過3年，難以自愈。10年內(nèi)持續(xù)感染高危型HPV,則可能發(fā)展為癌。
6、男性HPV感染會怎么樣?
▲大多數(shù)男性感染HPV從不出現(xiàn)癥狀,HPV病毒通常自然消失。
▲HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致生殖器疣。
▲HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致某些類型的癌癥。
▲因此如果男性在陰莖,陰囊,肛門,口腔或喉嚨出現(xiàn)了任何新的或不尋常的疣，或異常增生,腫塊,或潰瘍，應(yīng)該去醫(yī)院就診。
7、高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應(yīng)用
隨著大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（European ResearchOrganization
onGenitalInfectionandNeoplasia，EUROGIN）推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協(xié)會（Society of GynecologicOncology，SGO）以及美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會（American Society of Colposcopy andCervicalPathology，ASCCP）等多個(gè)協(xié)會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南，在這個(gè)指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。
高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結(jié)果陽性人群的分流管理如下：
（1）行HPV16、18分型檢測，若HPV16或18陽性，直接推薦陰道鏡檢查。
（2）如果其他高危型別檢查陽性，則應(yīng)用細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流，檢測結(jié)果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查；如果細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果正常則在12個(gè)月時(shí)隨訪。高危型HPV檢測結(jié)果為陰性的人群再次篩查的間隔時(shí)間，目前推薦為3年。
8、什么是HR-HPV持續(xù)感染？危害有多大？
相隔12個(gè)月的復(fù)查中 高危型人乳頭狀瘤病毒(high-risk human papilloma-virus，HR-HPV)檢測為陽性 2 次考慮為HR-HPV持續(xù)感染。其中，HPV分型檢測為同一亞型的為HR-HPV反復(fù)感染。
HR-HPV持續(xù)感染使宮頸癌的危險(xiǎn)性增加250倍。宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(cervical intra-epithelial neoplasia，CIN)的進(jìn)展與HR-HPV感染的負(fù)荷量有關(guān)，負(fù)荷量越大，CIN病變進(jìn)展、HR-HPV持續(xù)感染的發(fā)生可能性更大。
9、HPV疫苗有效么？安全么？
如上所述，HPV病毒分為多種亞型，根據(jù)預(yù)防病毒亞型數(shù)量，臨床上將覆蓋HPV不同亞型的宮頸癌疫苗分為二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)。
二價(jià)疫苗可以預(yù)防HPV16及HPV18型病毒引起的宮頸癌，HPV16和18亞型與惡性腫瘤的發(fā)生最為密切，超過70%的宮頸癌都是由這兩種型別病毒引起的。
四價(jià)疫苗可預(yù)防HPV6、11、16、18四種亞型，除可預(yù)防70%子宮頸浸潤癌外還可預(yù)防90%以上的生殖道濕疣病變；
九價(jià)疫苗可以預(yù)防HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58九種亞型的，可以在2價(jià)、4價(jià)疫苗基礎(chǔ)上再增加23%的宮頸癌預(yù)防，同時(shí)也可預(yù)防90%以上的生殖道濕疣病變。
《BMJ》來自蘇格蘭的一篇研究，近14萬女性的數(shù)據(jù)實(shí)力證明，年輕女孩在常規(guī)接種HPV疫苗后，宮頸疾病風(fēng)險(xiǎn)大幅下降。與未接種HPV疫苗的女性相比，12-13歲接種疫苗的女性發(fā)生CIN3級或更嚴(yán)重宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低89%。
在國內(nèi)外臨床研究中，HPV九價(jià)疫苗常見相關(guān)不良反應(yīng)分為全身反應(yīng)和局部反應(yīng)，全身常見的不良反應(yīng)包括輕微的發(fā)熱、惡心、頭暈、疲乏、肌痛、頭痛等，局部常見的不良反應(yīng)包括注射部位的輕微疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢、瘀青、出血、感覺減退、腫塊、發(fā)熱等，反應(yīng)一般在15天內(nèi)自然消退，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見。
目前，中國已經(jīng)啟動了9價(jià)疫苗在20-45歲中國女性中的保護(hù)效力、免疫原性和安全性研究，作為質(zhì)控專家組成員之一，畢蕙教授在采訪中表示，九價(jià)宮頸癌疫苗在大陸有條件上市時(shí)間較短，目前還沒有關(guān)于中國人接種九價(jià)宮頸癌疫苗的不良事件的官方數(shù)據(jù)和報(bào)道。美國有宮頸癌疫苗接種不良反映上報(bào)系統(tǒng)及疫苗安全咨詢委員會，目前美國對于所謂的嚴(yán)重不良反應(yīng)的評估結(jié)果顯示，嚴(yán)重不良反應(yīng)與疫苗接種無明確的相關(guān)性。2017年，WHO也更新了立場，認(rèn)為宮頸癌疫苗無安全隱患。
10、抗高危型HPV感染有哪些常用藥物？？
⑴干擾素制劑治療干擾素（interferon，IFN）是臨床應(yīng)用較為廣泛的抗HPV藥物，具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用，與宮頸病變部位靶細(xì)胞表面的IFN受體結(jié)合后，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)生成多種抗病毒蛋白，阻止病毒RNA轉(zhuǎn)錄和翻譯，抑制病毒蛋白質(zhì)的合成;同時(shí)，IFN-α還通過向T細(xì)胞提供抗原、靶細(xì)胞溶解、增強(qiáng)NKC、單核巨噬細(xì)胞對病毒的吞噬活性等免疫作用，抑制病毒在新感染的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。
⑵匹多莫德是一種新型二肽類免疫增強(qiáng)藥物，由焦骨氨酸和硫代脯氨酸合成，生物活性廣泛，且無生物來源的免疫調(diào)節(jié)劑不良反應(yīng);通過刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，激活NKC的殺傷作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)非特異性免疫功能、CD4/CD8細(xì)胞比例，刺激白介素2和IFN的釋放，糾正T淋巴細(xì)胞亞群失衡等作用調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，從而清除病毒。
⑶保婦康栓主要成分為莪術(shù)油和冰片，含有多種抗癌及抗病毒有效成分。莪術(shù)醇、莪術(shù)酮和吉瑪酮等具有消炎止痛、活血化淤和去腐生肌等功效。
⑷新型抗病毒生物蛋白敷料（JB01-BD）具有一定的抗HPV效果，小規(guī)模臨床對照研究結(jié)果提示，治療組患者的HPV轉(zhuǎn)陰率為60.5％，安慰劑對照組僅為13.５％。
⑸瑞貝生REBACIN（瑞貝生）是國內(nèi)外唯一以抑制HPVE6/E7基因?yàn)榘悬c(diǎn)，清除高危型HPV持續(xù)性感染的創(chuàng)新產(chǎn)品。天津市第一中心醫(yī)院瞿全新教授牽頭研究的REBACIN（瑞貝生）清除高危HPV持續(xù)性感染的研究成果表明：使用REBACIN（瑞貝生）1個(gè)周期，高危型HPV持續(xù)性感染轉(zhuǎn)陰率為80%；使用2個(gè)周期，HPV持續(xù)性感染轉(zhuǎn)陰率為93.3%。該藥物是目前HPV感染轉(zhuǎn)陰率最高的藥物之一，有著廣闊的前景。
結(jié)語：
目前已明確宮頸癌即將成為下一個(gè)人類可早期預(yù)防和阻斷的婦科惡性腫瘤，目前對宮頸癌研究的重點(diǎn)是研發(fā)出更為高效的HPV預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。除按照WHO的推薦對9-13歲女性青少年普遍預(yù)防性接種HPV疫苗外，針對目前已經(jīng)確診的高危HPV持續(xù)感染，首先建議患者保持健康的生活方式，避免不潔性生活，提高機(jī)體自身免疫力；同時(shí)針對是否存在CIN，可采取手術(shù)治療、物理治療及藥物治療等多種手段清除HPV，阻斷疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。
參考文獻(xiàn)：
1、周曙光,劉波,謝婷婷,等.三聯(lián)藥物治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者LEEP術(shù)后高危型HPV持續(xù)感染的效果[J].安徽醫(yī)學(xué),2018,39(3):309-311.
2、王永紅.高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的轉(zhuǎn)陰對策[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版）,2016,12(3):255-259.
3、趙昀，魏麗惠.CSCCP 關(guān)于中國宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識解讀[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018,34（2）：101-104.
4、黃愛娟，趙昀，鄒曉蓮，等．子宮頸高危型HPV陽性而細(xì)胞學(xué)陰性患者臨床管理方法的初步探討[J]中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52(11):745－750．
5、Wright TC，Stoler MH，Behrens CM，et al．Primarycervicalcancerscreeningwithhumanpapillomavirus:endofstudyresultsfromtheA-THENAstudyusingHPVasthefirst-linescreeningtest［J］．Gynecol Oncol，2015，136(2):189－197．
6、中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會感染協(xié)作組.女性下生殖道人乳頭瘤病毒感染診治專家共識[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2015,31(10):894-897.
